公益財団法人田附興風会 医学研究所北野病院（大阪市北区、病院長 秦 大資：以下、北野病院）および関連グループが進めている先天性無歯症に対する歯の再生治療薬（通称名「歯生え薬」）の研究計画について、2024年3月25日付で独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）から承認が下りたことに伴い、この度、京都大学医学部附属病院（京都市左京区、病院長　髙折 晃史）の協力のもと医師主導治験を開始することとなりました。

治験までの経緯と背景

先天性無歯症は、通常6本以上の歯の欠如を認める症例（発症頻度0.1%）で、その原因遺伝子の多くがマウスとヒトで共通しています。先天性無歯症患者は顎骨の発達期である幼少期から無歯症となるため、義歯や歯科インプラントでの対応は困難です。また、成長期にオーラルフレイル（食べる機能の低下）の状態となり、歯を支える顎骨の萎縮など、成長にも悪影響を及ぼします。既存の治療法としては、成人になってから義歯や歯科インプラントによる人工歯を用いた代替治療しかなく、根治的な治療として歯の再生治療の開発が強く望まれていました。

本研究グループでは、2007年5月、USAG-1タンパクの遺伝子欠損マウスにおいて過剰歯を形成することを発見し、1種類のタンパク分子により歯の数を増やすことができることを明らかにしました。また、2019年7月には、先天性無歯症モデルマウスと過剰歯モデルマウスのUSAG-1遺伝子欠損マウスの交配により歯の形成が回復することを確認するとともに、先天性無歯症モデルマウスにUSAG-1siRNA（核酸製剤）を局所投与することで先天欠損歯を回復できることを示し、先天性無歯症に対するUSAG-1の標的妥当性を明らかにしました。その結果をもって、研究グループではUSAG-1を標的分子とする中和抗体を作製して知的財産権を取得し、研究成果活用事業として2020年5月にトレジェムバイオファーマ株式会社（京都市上京区、代表取締役 喜早 ほのか）を設立しました。

USAG-1タンパクは、ヒト、マウス、ビーグル犬などの異種動物間で97%の高いアミノ酸相同性を有しており、2021年12月、モデルマウス・ビーグル犬において単回口腔内投与および静脈内投与で欠損歯を回復できることを明らかにしました。その結果をもって、最終開発候補物であるヒト抗USAG-1抗体「TRG035」を決定しました。

治験の計画内容

欠如歯・欠損歯に対して歯の再生をめざす本治療薬「TRG035」の開発は世界初の試みで、現時点では他国に同じような技術は存在しません。そこでまず、独立行政法人 医薬品医療機器総合機構（以下、PMDA）レギュラトリーサイエンス戦略相談対面助言で、治験実施に必要な安全性試験、薬物動態試験、薬効薬理試験項目を確定し、2022年4月より前臨床試験を実施しました。

そして今回、First-In-Human試験（以下、FIH試験）に必要な非臨床試験およびPMDA対面助言を完了し、プロトコール骨子を確定しました。それをもって、京都大学医学部附属病院 早期医療開発科［次世代医療・iPS細胞治療研究センター（京都市左京区、センター長 武藤 学：以下、Ki-CONNECT）］にて、健常人を対象としたFIH試験を実施し、TRG035のヒトにおける安全性を確認するとともに、適切な投与量を同定する予定です。本治験は、北野病院、トレジェムバイオファーマ株式会社、国立研究開発法人 日本医療研究開発機構（AMED）との産官学の連携によって準備を進めています。

今後の展開

FIH試験後、医療ニーズが極めて高い6本以上の先天欠如歯（Oligodontia、発症頻度0.1%）を有する先天性無歯症患者を対象とするPhase IIa試験（P IIa試験）を北野病院にて実施予定です。その有効性が確認された後は、同じ永久歯の先天欠如ではあるものの遺伝要因ではなく環境要因が強いとされる1〜5本の先天欠如歯（Hypodontia、発症頻度10%）を有する軽症型の先天性部分無歯症への展開を検討しています。

本邦における歯の欠損を有する患者は、高齢者を中心に5,800万人以上と非常に高い罹患率で、後天的な欠損歯に対してもTRG035を用いた歯の再生医療は大きな期待を寄せられています。それに対応するため、将来的には局所投与により永久歯の次の「第3生歯」を再生させる治療法を計画しています。

昨今、超高齢化社会の健康寿命延伸に向けた先制医療（予防医療）への関心が高まっています。全身のフレイル（加齢により心身が衰えた状態）の前段階であるオーラルフレイルを改善するための「食」が取り上げられ、歯の重要性が再認識されてきました。今後、う蝕、歯周病、外傷などによる一般的な後天的欠損歯に対して第3生歯を再生することで、高齢者も自分の歯で食事できるようにし、オーラルフレイルの根本的な改善に繋げることをめざします。

FIH試験後に北野病院で実施予定のP IIa試験

想定する治験対象者は「2〜7歳で4本以上の先天欠如歯に該当する方」です。

現在、国内において実用化をめざす研究開発体制を構築し、治験対象者となるデータの集積をすでに開始しています。本人あるいは家族で以下に該当する方は、先天性無歯症の可能性があるため、下記のお問い合わせフォームよりご連絡ください。

本件に関する問い合わせ先

一般の方からの電話問い合わせは受け付けておりません。必ず専用フォームをご利用ください。

FIH試験に関する一般の方からのお問い合わせ

京都大学医学部附属病院 お問い合わせ相談窓⼝専⽤フォーム

P IIa試験に関する一般の方からのお問い合わせ

北野病院 先天性無歯症特設サイト内 問い合わせ専用フォーム

報道関係者からのお問い合わせ

北野病院 広報課