肺がんの治療では、手術と抗がん剤、放射線治療の連携が大切である。早期肺がんでは手術が治療の中心であるが、抗がん剤による術後補助療法で治療効果をさらに上げることができる。進行期肺がんでも、有効な抗がん剤治療をうけることができれば、積極的な手術を含めた集学的治療を行うことができるようになる（文献12）。そのような中で、一人一人の肺がん患者にあった個別化治療を行うことが重要である。

1. 個別化化学療法の意義
   肺がんは様々な性格をもった多様性に富んだ病気であり、それぞれの肺がんの性格に基づいた個別化治療を行うことが重要である（文献5, 7, 8）。この個別化化学療法は、「有効な抗がん剤を選択」し、「無効な抗がん剤を回避」するものである。有効な抗がん剤を使用することで、治療効果の向上が期待できる。一方、無効な化学療法を回避することで、無益な副作用の軽減、無益な治療期間の短縮も図られる。このように、バイオマーカーに基づく個別化化学療法は、肺がん患者に大きな貢献をもたらすものである。
2. 分子標的治療による個別化治療
   EGFR遺伝子に変異をもつ肺がんはgefitinib（商品名 イレッサ）やerlotinib（商品名 タルセバ）などのEGFRチロシンキナーゼ拮抗剤が有効で、広く臨床実用されている （文献10）。また、ALK融合遺伝子をもつ肺がんではcrizotinib（商品名　ザーコリ）の有効性が最近注目されている（Cancer Sci 102:1602-4, 2011）。
3. excision repair cross complementing-1 （ERCC1）
   ERCC1はDNA修復酵素である。がん細胞におけるERCC1の発現は、シスプラチンやカルボプラチン（商品名 パラプラチン）などのプラチナ系抗がん剤の感受性に関わることを我々は示した（文献14）。
   
4. class III beta-tubulin
   チューブリン（tubulin）は細胞骨格の構成成分である。その中でclass III beta-tubulinのがん細胞における発現は、ドセタキセル（商品名 タキソテール）またはパクリタキセル（商品名 タキソール）などのタキサン系抗がん剤の感受性に関わることを我々は示した（文献14）。
   
5. thymidylate synthase （TS）
   チミジル酸合成酵素（TS）はTS-1やUFTなどの5-FU系抗腫瘍剤の標的分子であり、TSの発現が少ないがん細胞は5-FU感受性であることを我々は示した（文献1, 5, 9）。また、このTSの発現はpemetrexed（商品名 アリムタ）の有効性にも関与する（Br J Cancer 104:1594-601, 2011）。
   

平成18年2月1日

「悪性腫瘍の遺伝子診断」 特定承認保険医療機関承認 承認番号（高先014）第1号

平成23年度第2回きたの研究奨励金

「肺がんにおけるバイオマーカーに基づく個別化化学療法の検討」

平成23年11月15日

「肺がん及び悪性縦隔腫瘍におけるバイオマーカーに基づく個別化化学療法」田附興風会 医学研究所 北野病院「医の倫理委員会」で承認

平成24年2月21日

「肺がんにおける抗がん剤効果予測因子のmRNA発現分布調査」 田附興風会 医学研究所 北野病院「医の倫理委員会」で承認

患者と家族に対する十分なインフォームドコンセントの元、抗がん剤関連バイオマーカーについて検査を行い、個別化化学療法を施行する。

患者と家族に対する説明

手術前に患者と家族に「バイオマーカーに基づいた個別化化学療法」の内容を説明し、十分に理解と同意を得る。その中で、この治療のため行う検査は、がん細胞における遺伝子異常という病気の状態をみるものであり、患者個人における本来の遺伝子情報ではないことを説明する。

腫瘍組織の摘出と保存

手術（胸腔鏡下または開胸下）、縦隔鏡による腫瘍組織の摘出

抗腫瘍剤関連バイオマーカーの検査

• EGFR遺伝子変異とALK融合遺伝子の検出
• 免疫組織化学法による腫瘍内発現の評価：ERCC1, class III beta-tubulin, TS

バイオマーカーに基づく個別化化学療法

分子標的薬剤

・ EGFR遺伝子変異あり　→　イレッサまたはタルセバの投与

・ ALK融合遺伝子あり　→　ザーコリの投与

抗腫瘍剤

・ ERCC1低発現　→　パラプラチンまたはシスプラチンの投与

・ class III beta-tubulin低発現　→　タキソテールまたはタキソールの投与

・ TS低発現　→　TS-1、UFTまたはアリムタの投与

• EGFR遺伝子に変異をもつ肺がんに対するイレッサまたはタルセバの投与は広く臨床実用されており、ALK融合遺伝子をもつ肺がんに対するザーコリ投与も今後普及すると思われる。このようにEGFR遺伝子変異とALK融合遺伝子の検査は一般の臨床診療で行われている。しかしながら、これら肺癌の多くは腺癌であり、腺癌の約40％にすぎない。そのため、腺癌の残り約60%と扁平上皮癌や大細胞癌など他の組織型では、抗がん剤に対する更なる個別化治療の選択が必要となる。

• 肺ガンの最新治療。テレビせとうち　Next未来への挑戦　File 90 （平成17年）
• 呼吸器：抗ガン剤のオーダーメイド治療。テレビせとうち　健康百科 （平成17年11月10日）

• 福井 基成　　田附興風会 医学研究所 北野病院 呼吸器センター内科 部長
• 庄司     剛　　田附興風会 医学研究所 北野病院 呼吸器センター外科 副部長
• 弓場 吉哲　　田附興風会 医学研究所 北野病院 病理診断科 部長
• 高木 雄久　　田附興風会 医学研究所 北野病院 放射線治療科 部長
• 西村 貴文　　京都大学大学院医学研究科 探索臨床腫瘍学講座 特定講師

1. Huang C, Yokomise H, Kobayashi S, Fukushima M, Hitomi S, Wada H. Intratumoral expression of thymidylate synthase and dihydropyrimidine dehydrogenase in non-small cell lung cancer patients treated with 5-FU-based chemotherapy. International Journal of Oncology 17: 47-54, 2000.
2. Masuya D, Huang C, Liu D, Kameyama K, Hayashi E, Yamauchi A, Kobayashi S, Haba R, Yokomise H. The intratumoral expression of vascular endothelial growth factor and interleukin-8 associated with angiogenesis in non-small cell lung cancer patients. Cancer 92: 2628-2638, 2001.
3. Huang C, Liu D, Masuya D, Kameyama K, Nakashima T, Yokomise H, Ueno M, Miyake M. MRP-1/CD9 gene transduction downregulates Wnt signal pathways. Oncogene 23: 7475-7483, 2004.
4. Masuya D, Huang C, Liu D, Nakashima T, Kameyama K, Haba R, Ueno M, Yokomise H. The tumour-stromal interaction between intratumoral c-Met and stromal hepatocyte growth factor associated with tumour growth and prognosis in non-small-cell lung cancer patients. British Journal of Cancer 90: 1555-1562, 2004.
5. Huang C, Liu D, Masuya D, Nakashima T, Kameyama K, Ishikawa S, Ueno M, Haba R, Yokomise H. Clinical application of biological markers for treatments of resectable non-small cell lung cancers. British Journal of Cancer 92: 1231-1239, 2005.
6. Huang C, Liu D, Nakano J, Ishikawa S, Kontani K, Yokomise H, Ueno M. Wnt5a expression associated with the tumor proliferation and the stromal VEGF-A expression in non-small cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology 23: 8765-8773, 2005.
7. Huang C, Yokomise H, Fukushima M, Kinoshita M. Tailor-made chemotherapy for non-small cell lung cancer patients. Future Oncology 2: 289-299, 2006.
8. Huang C, Yokomise H, Liu D. Therapeutic strategy based on biological markers for non-small cell lung cancers. Enhancer-Biotherapy Cancer 4: 19-21, 2006.
9. Nakano J, Huang C, Liu D, Masuya D, Nakashima T, Yokomise H, Ueno M, Wada H, Fukushima M. Evaluations of biomarkers associated with 5-FU sensitivity for non-small cell lung cancer patients postoperatively treated with UFT. British Journal of Cancer 95: 607-615, 2006.
10. Liu D, Nakano J, Ueno M, Masuya D, Nakashima T, Yokomise H, Yube K, Huang C. A useful protocol for analyses of mutations of the epidermal growth factor receptor gene. Oncology Reports 15: 1503-1505, 2006.
11. Huang C, Liu D, Nakano J, Yokomise H, Ueno M, Kadota K, Wada H. E2F1 overexpression correlates with thymidylate synthase and survivin gene expressions and tumor proliferation in non-small cell lung cancer. Clinical Cancer Research 13: 6938-6946, 2007.
12. Yokomise H, Gotoh M, Okamoto T, Yamamoto Y, Ishikawa S, Nakashima T, Masuya D, Liu D, Huang C. Induction chemoradiotherapy （Carboplatin-taxanes and concurrent 50 Gy radiation for bulky c-N2, N3 non-small-cell lung cancer. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 133: 1179-1185, 2007.
13. Kadota K, Huang C, Liu D, Ueno M, Kushida Y, Haba R, Yokomise H. The clinical significance of lymphangiogenesis and angiogenesis in non-small cell lung cancer patients. European Journal of Cancer 44: 1057-1067, 2008.
14. Huang C, Kadota K, Liu D, Ueno M, Nakashima N, Ishikawa S, Gotoh M, Misaki N, Chang S, Yokomise H. Expression of ERCC1 and class III beta-tubulin is associated with the survival of resected stage III non-small cell lung cancer patients treated with induction chemoradiotherapy using carboplatin-taxane. Experimental and Therapeutic Medicine 1: 445-451, 2010.
15. Kadota K, Huang C, Liu D, Yokomise H, Haba R, Wada H. Combined therapy with a thymidylate synthase-inhibiting vector and S-1 has effective antitumor activity against 5-FU-resistant tumors. International Journal of Oncology 38: 355-363, 2011.